Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer
宏基因組學和代謝組學分析揭示了結腸直腸癌腸道微生物群的不同階段特異性表型
# 文章摘要
在大多數散發性結直腸癌病例中，腫瘤的發生是一個多步驟的過程，包括基因組的改變和形態學的改變。此外，越來越多的證據表明，人類腸道微生物群與結直腸癌的發生有關。在這里，我們對
616名接受結腸鏡檢查的大樣本進行糞便宏基因組和代謝組學研究，
以評估腸道微生物群和代謝產物的分類和功能特征。在多發性息肉樣腺瘤和粘膜內癌的病例中，除了更嚴重的病變外，微生物組和代謝組轉移也很明顯。我們發現了兩種截然不同的微生物群海拔模式。首先，粘膜內癌中具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum spp）的相對豐度持續顯著地(P < 0.005)升高至晚期。其次，只在多發性息肉樣腺瘤和/或粘膜內癌中，同時發生在粘膜內癌中的極小阿托波式菌（Atopobium parvulum）和牙溶放線菌（Actinomyces odontolyticus）顯著增加(P < 0.005)。代謝組學分析顯示，粘膜內癌支鏈氨基酸和苯丙氨酸顯著升高(P < 0.005)，而包括脫氧膽酸在內的膽汁酸在多發性息肉樣腺瘤和/或粘膜內癌中顯著升高(P < 0.005)。我們確定了宏基因組和代謝組學標記物來區分粘膜內癌和健康對照組。我們的大隊列多組學數據表明，
微生物組和代謝組的變化發生在結直腸癌發展的早期階段，這可能具有重要的病因和診斷意義。
作者：Shinichi Yachida
單位：日本大阪大學醫學研究所癌癥基因組信息學研究所
材料：臨床糞便樣本
使用技術：宏基因組和代謝組學
期刊：nature medicine
IF：32.621
流程：
1.作者通過大規模糞便樣本（616例）宏基因組和代謝組學分析，揭示了結直腸癌不同階段腸道微生物組的具體變化；
2.發現特定腸道微生物的增加可能與結腸直腸癌相關惡性腫瘤密切相關，如粘膜內癌和息肉樣腺瘤；
3.此外，研究結果還顯示，這些特定的宏基因組和代謝組學標志物可以幫助區分結直腸癌病例和健康樣本；
大隊列多組學數據進一步表明，微生物組和代謝組的變化發生于結直腸癌發展的早期階段，或具有重要的病因和診斷意義。
## 研究結果：
圖1. 糞便樣品的全基因組和代謝組學特征
圖1給出了616名受試者的分類數據和406名受試者的代謝組學數據的大致概況，其中巨單胞菌屬的數量非常豐富；丙酸鹽和丁酸鹽是大腸的主要能量來源，是兩種最豐富的代謝物；另外還發現了一些新鑒定的與結腸直腸癌相關的物質（見原文）；根據主成分分析，所有的分期、腫瘤位置和性別都與代謝產物的變化無關。
圖2. 癌癥進展的不同階段特異性分類和代謝組學特征
與健康對照組相比，除了SI/II和SIII/IV，我們發現MP和S0的微生物組轉移在各個階段都非常明顯；不同階段的代謝組學特征如圖2所示。65種代謝物在至少一個階段與健康對照組相比有顯著差異(P<0.005)。膽汁酸、短鏈脂肪酸、氨基酸和中樞碳代謝元素與腸道微生物群有著密切的關系，是目前研究的熱點。
圖3.在KO分析和KEGG通路中總結了結腸直腸癌（CRC）相關的微生物基因變化
在圖3種，我們檢測了微生物的基因豐度，以確定微生物在氨基酸代謝中的作用?；蜇S度的變化以通路表示；通路模塊是通過修改KEGG通路圖來人工構建的，該通路圖指的是“不同環境下的微生物代謝”(map01120)或相關文獻。在差異最大的途徑中，芳香氨基酸代謝和產生硫化物的途徑與CRCs有關。
圖4.多步CRC進展過程中的微生物動力學及其診斷潛力
本研究收集28例結直腸癌(SI/II和SIII/IV)患者手術治療前和術后近1年的宏基因組數據。圖2b中所示的22個物種中P. stomatis, P. anaerobius, P. micra, P. uenonis and D. longicatena這五個物種的相對豐度降低；將這5個物種與HS受試者的糞便樣本進行比較，沒有發現顯著差異(圖4f)。本研究得到的主要結果如圖4a所示。
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本研究通過對腸道生態系統與多階段腫瘤發生之間關系的研究，獲得了CRC中微生物和微生物衍生代謝產物的信息。我們的研究結果表明，MP和S0的微生物組和代謝組發生了轉移，除了更高級的階段。在不同的階段，這種轉變是非常明顯的。進一步的研究將旨在闡明這些細菌可能有助于腫瘤形成的確切機制研究。本研究強調CRC的進展可能受到整個微生物群的代謝輸出以及癌癥相關生物體的存在的影響。我們認為，CRC從根本上不僅是一種遺傳疾病，而且是一種微生物疾病。
根據國家癌癥中心最新發布的全國癌癥統計數據，結直腸癌已是我國第三高發惡性腫瘤。隨著人們生活方式尤其是飲食結構的改變，近年來我國結直腸癌的發病率有逐年增多的趨勢。但結直腸癌從癌前病變（腺瘤）發展到惡性病灶有一個較長的過程，是少數能通過篩查做到早發現、早治療的惡性腫瘤之一。如果能通過代謝與宏基因組結合的方式通過糞便樣品檢查腸道微生物學特征就可以預測結直腸癌的發生，那么既可以減少腸鏡篩查時的痛苦，也有望獲得早發現、早治療的機會。也更加能展示代謝組學等技術在臨床醫學上的實用性，隨著科研技術的發展將來利用腸道微生物標志物，開發出新型、侵入性更低的診斷或篩查技術，造福人類健康。
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